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寨卡重大成果 韦德国际体育动物模型揭开寨卡之谜

来源:韦德亚洲  浏览数:112  时间:2019-07-10

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  寨卡病毒(Zika virus)前段时间在拉美国家造成了严重的疫情。这种病毒感染的症状很像感冒,一般是发烧和肌肉关节疼痛。然而随着疫情愈演愈烈,人们发现寨卡病毒似乎也和新生儿小头畸形有关。目前科学家们还不了解寨卡病毒感染的具体机制,也没有开发出特异性疗法和疫苗。佳预防方式仍是采取保护措施,避免蚊子叮咬。

  五月十日,Nature和Cell杂志同时发表了两项寨卡研究的突破性成果。两个相互独立的研究团队成功建立了寨卡感染的动物模型,首次直接证实寨卡病毒能够导致严重的出生缺陷。人们可以利用这些动物模型探索巴西寨卡病毒的致病性,开发治疗和预防寨卡感染的有效药物。

  加州大学的研究团队在Nature杂志上展现了自己开发的小鼠模型。他们的研究显示,巴西寨卡病毒能够穿越胎盘并感染小鼠胎儿。通过母体感染巴西寨卡病毒的新生小鼠拥有小得不正常的头部,机体生长也更为迟缓。除此之外,韦德国际体育官网这些新生小鼠也出现了其他异常表现,包括眼睛问题和细胞持续死亡。

  研究人员指出,小头畸形只是寨卡病毒感染的冰山一角,这种病毒会使子宫内的胎儿生长停滞并且发育不良。媒体用小头畸形来表现寨卡病毒感染只是因为这种图像更有冲击力,这种病毒对人体健康其实有更大的破坏性。值得注意的是,有些个体可能对寨卡病毒感染更加敏感。

  研究人员不仅构建了寨卡病毒感染的动物模型,还用人类多能干细胞生成了大脑皮层前体细胞以及大脑类器官。他们发现,巴西寨卡病毒会促使这些前体细胞死亡,抑制大脑类器官的生长,干扰大脑皮层的组织结构。非洲寨卡病毒却没有这么大的影响。可能巴西寨卡病毒发生了某种突变,使其对人类细胞更有侵袭性。

  华盛顿大学的研究团队在Cell杂志上发表了自己的寨卡小鼠模型,并在此基础上分析了寨卡病毒的传播路径。研究显示,寨卡病毒能逐步侵入和破坏胎盘,感染小鼠胎儿并引起与人类婴儿类似的症状,终导致胎儿死亡和其他先天问题。

  构建模拟寨卡病毒感染的小鼠模型一直是个大问题,韦德国际体育官网因为小鼠通常对这种病毒并不敏感。为了绕过小鼠的免疫防御,研究妊娠过程中的病毒传播,华盛顿团队开发了两种小鼠模型。一种是经过遗传学改造,免疫系统有缺陷的母鼠。一种是注射免疫抑制性抗体的母鼠。他们在这些小鼠的妊娠过程中观察寨卡病毒感染,发现这种病毒更倾向于感染胎盘,胎盘中的病毒水平比血液中高一千倍。

  进一步研究表明,寨卡病毒在妊娠早期跨越母体组织与胎儿之间的屏障。病毒进入胎盘之后会感染滋养层细胞,损伤胎儿毛细血管。许多感染寨卡病毒的小鼠胎儿还未出生就夭折了。侥幸活下来的小鼠体型明显更小,大脑和中枢神经系统都有病毒在复制。

  今年上半年,寨卡病毒研究接连取得了多项重要的进展。三月四日,Johns Hopkins大学的宋红军(Hongjun Song)和明国丽(Guo-li Ming)在寨卡病毒研究中获得了突破性的成果。韦德国际体育官网他们在Cell Stem Cell杂志上发表文章指出,寨卡病毒能感染形成大脑皮层的神经干细胞,韦德国际体育官网阻碍这些细胞的生长。

  那么,寨卡病毒为何能够感染人类的神经干细胞呢?加州大学的研究人员发现,这是因为寨卡病毒能够劫持这些细胞表面的AXL,通过这种蛋白受体进入和感染细胞。这项研究发表在三月三十日的Cell Stem Cell杂志上。

  香港大学的研究人员对流行前和流行中的寨卡病毒开展比较基因组分析,并将结果发表在《Emerging Microbes & Infections》杂志上。他们分析了24株寨卡病毒毒株,它们在GenBank中有完整基因组或完整的多蛋白序列,包括1947年至2015年期间在非洲、亚洲和太平洋地区从人、动物和蚊子上采集的毒株。研究人员还将寨卡样本与其他致病黄病毒的基因组序列进行比较,如Spondweni病毒、登革热病毒和日本脑炎病毒等。

  在2007年之前,非洲和亚洲感染寨卡病毒(Zika virus)的病例不足20例,而近几年,它却在巴西等国家大规模流行。对此,香港大学的研究人员对流行前和流行中的寨卡病毒开展比较基因组分析,以期找到其中的原因。这项成果于本周发表在《Emerging Microbes & Infections》上。

  寨卡病毒是一种新出现的蚊媒病毒。2015年5月,巴西开始出现寨卡病毒感染疫情,之后,寨卡病毒在美洲快速蔓延。世界卫生组织称,越来越多的证据表明寨卡病毒与小头症之间存有关联。针对这种疾病,目前尚无特异性治疗办法或者疫苗。佳预防方式是采取保护措施,避免蚊子叮咬。

  在这项研究中,研究人员分析了24株寨卡病毒毒株,它们在GenBank中有完整基因组或完整的多蛋白序列,包括1947年至2015年期间在非洲、亚洲和太平洋地区从人、动物和蚊子上采集的毒株。研究人员还将寨卡样本与其他致病黄病毒的基因组序列进行比较,如Spondweni病毒、登革热病毒和日本脑炎病毒等。

  他们构建了系统进化树,并开展了蛋白家族的分析。“我们发现所有编码区域的进化树拓扑结构是相同的,除了非结构2B(NS2B)编码区域,”研究人员写道。“此发现得到了分子重排分析(bootscan analysis)和多序列比对的确认,这表明NS2B与Spondweni病毒发生了遗传重组。”

  10个假定的结构和非结构编码区的系统发育分析表明,寨卡毒株聚集在非洲和亚洲谱系,而流行的寨卡毒株聚集在亚洲谱系。值得注意的是,NS2B编码区的树形拓扑结构上有一个改变,可能是寨卡和Spondweni之间发生的重组。

  利用24个现有的寨卡基因组序列,研究人员发现Ka/Ks比值很低,这表明寨卡基因组中的所有基因可能处于稳定化选择。在比较流行前的亚洲谱系和流行的寨卡毒株时,他们在后者的基因组中检测到24个氨基酸替换,其中4个与氨基酸的亲水性或疏水性变化相关。

  之后,他们又比较了流行前的非洲谱系病毒株和寨卡毒株,检测到75个氨基酸替换。大部分作为标志物,区分了非洲和亚洲谱系,不过有15个只存在于流行的寨卡毒株中,而不存在于2007年之前的毒株中。

  作者写道:“我们在整个基因组中检测到多个氨基酸替换以及寨卡毒株3-UTR中SLI结构的构象改变。我们还检测到寨卡与Spondweni之间可能可能发生重组的NS2B片段。”他们认为,目前需要进一步研究,来确定所有基因组改变的生物学意义。

  关于寨卡病毒与小头症之间的关联,研究也已取得突破。3月4日发表在《Cell Stem Cell》杂志上的新研究显示,寨卡病毒能感染形成大脑皮层的神经干细胞,阻碍这些细胞的生长。

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